กับคำถามที่ว่า เราค้นพบโรคซึมเศร้าเป็นครั้งแรกเมื่อไร คงต้องย้อนกลับไปในสมัยอารยธรรมกรีกโบราณ เพื่อทำความรู้จักกับ "ฮิปโปเครติส" (300-400 ปีก่อนคริสตกาล) ผู้ซึ่งได้รับการยกย่องให้เป็นบิดาแห่งการแพทย์ และเขาคนนี้นี่เองที่เป็น คนแรกที่ศึกษาเรื่องอาการซึมเศร้า
 
 
ฮิปโปเครดิส บันทึกเรื่องราวเกี่ยวกับสิ่งที่ดูคล้ายโรคซึมเศร้าลงใน Aphorism (ลักษณะงานเขียนโบราณเพื่อเผยแพร่ความจริง) ของเขา สำหรับอาการอารมณ์เปลี่ยนแปลงลักษณะนี้  ฮิปโปเครติส ได้บัญญัติศัพท์ให้มันว่า "Melancholia" โดยเอาคำว่า Melas (ดำ) + Kholé (น้ำดี) มารวมกัน และฮิปโปเครตีสนี่เองที่พูดเอาไว้ว่า ความผิดปกติของร่างกาย ส่งผลต่อจิตใจ
 
ในสมัยโบราณ อาการบกพร่องทางจิตหรือประสาท จะถูกมองว่าเกิดจากปรากฏการณ์เหนือธรรมชาติ เป็นการทำงานของสิ่งชั่วร้ายที่อยู่ภายในจิตใจของผู้มีอาการบกพร่องทางจิต แต่ฮิปโปเครติส เป็นคนแรกๆ ที่เขียนเกี่ยวกับอาการบกพร่องทางจิตในยุค 400 ปีก่อนคริสตกาล เขาอธิบายว่าอาการบกพร่องทางจิตอาจมีสาเหตุมาจากความผิดปกติของระบบการทำงานต่างๆ ในร่างกาย
 
ฮิปโปเครตีสเชื่อว่า โครงสร้างของร่างกายคนเราประกอบด้วยน้ำอยู่สี่แบบ คือ เลือด น้ำดีสีดำ น้ำดีสีเหลือง และเสมหะ ถ้าของเหลวประเภทใดมาก พฤติกรรมของคนก็จะเน้นไปในทางนั้น โดยคนที่มีน้ำดีสีดำมาก มักจะเป็นคนหม่นหมอง เงียบขรึม ชอบเก็บตัว สำหรับโรคซึมเศร้า เขากล่าวว่าเป็นความผิดปกติที่เกิดจากความไม่สมดุลย์กันระหว่างรูปแบบทางอารมณ์ขั้นพื้นฐานของมนุษย์ซึ่งจะวนเวียนไปมาระหว่างอารมณ์เบิกบาน เฉยชา เศร้าสร้อย ฉุนเฉียว โดยคนที่มีความผิดปกตินั้นคือผู้ที่ขาดอารมณ์ในแบบแรกคือ ความเบิกบาน หรืออารมณ์ขัน โดยเขาให้นิยามในบันทึกนั้นว่า คืออาการของความกลัวและความสลดใจที่มีมากจนเกินไป
 
หลังจากนั้นเป็นต้นมา ทำให้เกิดการศึกษาเรื่องอาการซึมเศร้าและความผิดปกติทางจิตกันมากขึ้น (โดยศึกษารวมกัน อีกทั้งสมัยนั้นยังไม่ได้มีการแยกสาขาการศึกษาระหว่างปรัชญาและจิตวิทยาอย่างชัดเจน) แต่ก็ยังมีข้อโต้แย้งการศึกษาชนิดนี้จากทางศาสนาอยู่เรื่อยๆ ซึ่งส่งผลต่อการศึกษา เพราะข้อกล่าวหาหลักคือ ศาสนาจะบอกว่าพวกที่มีความผิดปกติทางจิตใจว่ามีสิ่งชั่วร้ายในตัว
 
มาถึงช่วงศตวรรษที่ 19 ยังคงมีศึกษาเรื่องโรคซึมเศร้ากันต่อไปในวงการแพทย์ แต่เริ่มมีการแยกการศึกษาทางจิตวิทยาออกจากทางชีววิทยาและปรัชญา การก่อกำเนิดของสาขาจิตวิทยาในช่วงนี้ ทำให้เกิดความกระตือรือร้นในการศึกษาเกี่ยวกับภาวะทางจิตของมนุษย์มากขึ้น มีการศึกษาความป่วยไข้ทางจิตชนิดต่างๆ และคนป่วยเป็นโรคซึมเศร้าจำนวนมาก จึงเริ่มมีการวิเคราะห์ว่า สภาวะแวดล้อมรอบตัวมนุษย์ ทั้งเศรษฐกิจ สังคม มีผลต่ออาการซึมเศร้า เนื่องจากช่วงนั้นมีวิกฤตการณ์ต่างๆ ในโลกเกิดขึ้นมากมาย อีกทั้งยังเกิดภาวะเศรษฐกิจตกต่ำทั่วโลก ช่วงนั้นเองที่แพทย์เริ่มบันทึกอาการหลักๆ เด่นๆ ของ Melancholia ว่า Depressed emotions หรือ Depressed spirits
 
ต่อมาจนถึงกลางศตวรรษที่ 20 จึงมีการบัญญัติศัพท์คำว่า Depression แทน Melancholia (หรือ Melancholy ในภาษาอังกฤษ) เพื่อเรียกภาวะหรือโรคซึมเศร้า จากนั้นจึงมีการศึกษามาเรื่อยมาจนถึงปัจจุบัน